El padre de Oswaldo era un indígena de origen kichwa y su madre Dolores Calero era mestiza.1 Su padre José Miguel Guayasamín trabajaba como carpintero y, más tarde, como taxista y camionero. Oswaldo fue el primero de diez hijos.
Su actitud artística despierta a temprana edad. Antes de los ocho años, hacia caricaturas de los maestros y compañeros de la escuela. Todas las semanas renueva los anuncios de la tienda abierta por su madre. También vende algunos cuadros hechos sobre trozos de lienzo y cartón, con paisajes y retratos de estrellas de cine, en la Plaza de la Independencia.
A pesar de la oposición de su padre, ingresa a la Escuela de Bellas Artes de Quito. Es la época de la "guerra de los cuatro días", un levantamiento cívico militar contra Neptalí Bonifaz. Durante una manifestación, muere su gran amigo Manjarrés. Este acontecimiento, que más tarde inspirará su obra "Los niños muertos", marca su visión de la gente y de la sociedad. Continúa sus estudios en la Escuela y en 1941 obtiene el diploma de pintor y escultor, tras haber seguido también estudios de arquitectura.
En 1942 expone por primera vez a la edad de 23 años en una sala particular de Quito y provoca un escándalo. La crítica considera esta muestra como un enfrentamiento con la exposición oficial de la Escuela de Bellas Artes. Nelson Rockefeller, impresionado por la obra, compra varios cuadros y ayuda a Guayasamín en el futuro.
Entre 1942 y 1943 permanece seis meses en Estados Unidos. Con el dinero ganado, viaja a México, en donde conoce al maestro Orozco, quien acepta a Guayasamín como asistente.
También entabla amistad con Pablo Neruda y un año después viaja por diversos países de América Latina, entre ellos Perú, Brasil, Chile, Argentina y Uruguay, encontrando en todos ellos una sociedad indígena oprimida, temática que, desde entonces, aparece siempre en sus obras.
En sus pinturas posteriores figurativas trata temas sociales, actuó simplificando las formas. Obtuvo en su juventud todos los Premios Nacionales y fue acreedor, a los 36 años, del Gran Premio en la III Bienal Hispanoamericana de Arte, que se llevó a cabo en 1955 en Barcelona2 y más tarde del Gran Premio de la Bienal de Sao Paulo.
Es elegido presidente de la Casa de la Cultura Ecuatoriana en 1971. Sus obras han sido expuestas en las mejores galerías del mundo: Venezuela, Francia, México, Cuba, Italia, España, Estados Unidos, Brasil, Colombia, Unión Soviética, China, entre otros.
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