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Ya desde finales del siglo XV, con la pacificación interior del reino, la reactivación del comercio y la expansión hacia el Norte de África, Italia y el Atlántico de la Monarquía española recién unificada, el puerto de Cartagena se convierte en base estratégica de primera importancia para este despliegue. Se asiste a una creciente actividad militar (que motiva la creación de la Casa del Rey para el aprovisionamiento de tropas y armadas) y comercial que arrastra enseguida a otras actividades económicas de la ciudad. Para facilitar el acceso al puerto que tan bien sirve a su política expansionista, en 1503 la reina Isabel cambia Cartagena a los Fajardos por el marquesado de los Vélez. A partir de ese momento, la ciudad ya no volverá a pertenecer a ningún señor feudal. Pero este brillante despliegue tiene como contrapartida la proliferación de los enemigos exteriores que amenazan las costas del imperio español. A los corsarios argelinos se unen los de los países europeos con los que entra en conflicto la Monarquía y a las grandes flotas turcas, las de las grandes potencias europeas (Francia, Inglaterra, Holanda). En cuanto a las instituciones locales, el concejo abierto medieval fue sustituido por un concejo cerrado en el que los regidores y alcaldes dejaron de ser elegidos para ser designados directa o indirectamente por el rey