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El Imperio español y el Imperio portugués fueron los primeros en realizar la conquista, y se asentaron principalmente en el sur de Norteamérica, Centroamérica y en el área andina de Sudamérica (imperios Azteca e Inca, respectivamente). España fue la potencia que mayor presencia colonial impuso en América. En el Caribe, dominó sobre todo Cuba, La Española, Puerto Rico, Jamaica, incluyendo a la península de Florida dentro de sus posesiones caribeñas. Desde los asentamientos antillanos, tomó posesión por la fuerza de los grandes estados existentes en América en ese momento: en América del Norte llegó a apropiarse del Imperio azteca, en el actual México, estableciéndose en sus ciudades, además de dominar a tlaxcaltecas, tarascos, mixtecas y zapotecas. A partir de ahí controló una gran parte de América Central, dominando a las poblaciones de lengua maya, a los pipiles, los niquiranos y los pueblos de habla ngäbe de Veragua (Panamá). Desde Panamá se emprendió la conquista de la zona andina de América del Sur hasta la zona central del actual Chile. Al mismo tiempo, en busca de la Sierra de la Plata y las tierras del Rey Blanco, se fundaron ciudades en el estuario del Platay sobre las márgenes de los ríos Paraná y Paraguay, siendo Asunción la más importante de ellas.